Система учета научной деятельности (ASSA) |
Лаборатория эволюционной биоинформатики и теоретической генетики (т.14)Отдел системной биологииПодразделенияСектор регуляторной компьютерной геномики (т.171)
Научные результаты Сотрудники О Подразделении 1. Основное направление фундаментальных и фундаментально-ориентированных исследований Компьютерный анализ эволюции на различных уровнях структурной организации живых организмов; теоретическое изучение молекулярных механизмов взаимосвязи между генетической и фенотипической изменчивостью организмов.
2. Задачи, решаемые в настоящее время в рамках базового бюджетного проекта: Бюджетный проект VI.61.1.2 «Компьютерно-экспериментальное исследование и моделирование структурно-функциональной организации и эволюции генных сетей многоклеточных и одноклеточных организмов» (координатор ‑ акад. РАН Колчанов Н.А., директор ИЦиГ СО РАН, зав. отдела системной биологии, д.б.н., профессор). В рамках проекта лаборатория принимает участие в выполнении следующих задач: (1) компьютерный анализ структурно-функциональной организации геномов (по блоку "Геномика"); (2) компьютерный анализ и моделирование эволюционной изменчивости молекулярно-генетических систем (по блоку "Молекулярная эволюция")
3. При наличии прикладных результатов (что желательно) должен быть введен еще один раздел «Прикладные разработки». Прикладных разработок нет.
4. Иллюстрированное описание лучших результатов, полученных подразделением за последние 5 лет. (1) Компьютерное сравнение генома древнего человека Homo denisova c геномом современного человека Homo sapiens sapiens (H.s.s.) выявило в геноме H.denisova 29 быстро эволюционирующих ортологов миРНК человека, регулирующих экспрессию генов на уровне трансляции за счет взаимодействия с мРНК-мишенями (рис. 1). Рисунок 1. Поиск и анализ функций миРНК в геномах древних людей. (А) миРНК комплементарно взаимодействует с мРНК в составе RISC-комплекса, подавляя трансляцию и стимулируя деградацию мРНК. (Б) Филогенетическое дерево гоминид, включая H.denisova и современного человека с датировками времен дивергенции. (В) Примеры ряда структур мозга, в которых наблюдается повышенная экспрессия мРНК, регулируемых быстро эволюционирующими миРНК. Анализ был проведен на основе информации из нескольких баз данных с использованием статистического теста Монте-Карло. Показан достоверно высокий уровень экспрессии мРНК, регулируемых быстро эволюционирующими миРНК H.d. – ортологами миРНК человека в ряде структур мозга, которые у H.s.s. отвечают за интеллектуальные и когнитивные способности. К числу этих структур относятся: фронтальная часть поясной извилины (формирование эмоций, обучение и память), медиальная затылочно-височная извилина (распознавание речи), височная средняя извилина (понимание смысла слов в процессе чтения) и некоторые другие.
(2) Проведено исследование структурно-функциональных особенностей молекулярной эволюции белковых молекул циклинов животных, грибов и протистов, принадлежащих семействам A, B, E и D. Показано, что атипичные, редко фиксируемые аминокислотные замены у циклинов связаны с ароморфозами в эволюции животных и процессами дупликаций генов в ходе эволюции животных и грибов. Также показано, что эволюционная пластичность функций циклинов может обеспечиваться интенсивными преобразованиями поверхностных участков далеко отстоящих от сайтов взаимодействия с CDK у циклинов животных и грибов и функциональной дифференциацией паралогичных циклинов (в том числе и по сайту посадки CDK), образованных в процессе эволюции животных (Рис.2). Рисунок 2. Трехмерная структура циклинов с локализацией консервативных и варьирующих участков вторичных структур. A – комплекс циклин A1-CDK2 человека; B – циклин B1 человека; C – циклин B дрожжей. Вторичные структуры: знаком “+” выделены структуры, у которых количество всех замен достоверно выше ожидаемого. Красным выделены молекулы CDK, синим – участки циклинов, содержащиеся в безделеционном выравнивании. Было показано, что за эволюционную взаимосвязь между изменениями молекулярной структуры циклинов и их вовлеченностью в различные молекулярно-генетические процессы может отвечать изменение числа и/или природы связывающихся с циклинами белков.
(3) Исследованы молекулярно-генетические механизмы эволюционной адаптации микроорганизмов к экстремально высоким давлениям на уровне как структуры белков, так и полных геномов. Для трех видов архей, проживающих на разных глубинах мирового океана, была реконструирована их дивергенция от общего предка (рис. 3). Впервые выявлено, что адаптивная эволюция при изменении условий давления внешней среды наиболее сильно затрагивает системы трансляции и структуры рибосом. Анализ РНК-связывающего белка Nip7 методами молекулярной динамики показал, что адаптация приводит к структурным изменениям отдельных участков Nip7. Это позволяет проводить in silico дизайн микроорганизмов, устойчивых к экстремальным условиям среды. Рисунок 3. Эволюционная история архей рода Pyrococcus (P. furiosus, P. horikoshii и P. abyssi). Показан порядок дивергенции видов от общего предка, глубины их местообитаний и предельные значения давлений, при которых эти виды выживают. Таким образом, результаты анализа показали, что давление, как основной фактор, к которому должны адаптироваться археи, по-видимому, играет важную роль на этапе дивергенции P. furiosis от общего предка P. abyssi, P. horikoshii и P. furiosis. Что касается дивергенции предка P. horikoshii и P. abyssi от общего предка, а также дивергенции видов P. horikoshii и P. abyssi, то здесь не менее важным фактором может являться смена экологической ниши. В частности, P. horikoshii приспособился к существованию на субстратах обогащенных аминокислотами и занял нишу консумента более высокого порядка; P. abyssi может существовать и на субстратах, обедненных аминокислотами и, вероятно, занял нишу консумента более низкого порядка.
(4) Проанализированы частоты аминокислотных замен и рассчиталн индекс асимметрии замен (ИАЗ) аминокислот на этапе дивергенции мелководных архей P.furiosus от общего глубоководного предка. ИАЗ характеризует, какие типы замен чаще происходили на данном этапе эволюции. Анализ корреляций физико-химических свойств аминокислот с величинами ИАЗ показал, что наиболее часто значимые корреляции со значениями ИАЗ наблюдаются у свойств аминокислот, связанных с гидрофобностью и формированием внутренних участков белков (42 % от общего числа свойств этой группы) и связанных с формированием бета-слоев (19% от общего числа свойств этой группы). Это свидетельствует о важности такого свойства аминокислот, как гидрофобность для адаптации структур белков к условиям изменения давлений среды.
(5) Для транскрипционного фактора Smad2 найдены группы генов-мишеней, отвечающих на условия активации или ингибирования Smad2 в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) мыши. На основе компьютерного анализа данных ChIP-Seq ЭСК мыши в условиях активации и подавления экспрессии гена Smad2 под действием внешних факторов (белка Activin и ингибитора SB431542, соответственно) в нуклеотидных последовательностях, окружающих сайты связывания Smad2 выявлены группы нуклеотидных мотивов, соответствующих потенциальным сайтам связывания регуляторных кофакторов (Рис. 4). Рисунок 4. Профили связывания Smad2 в трех условиях (активации и ингибирования) в районе гена Oct4. Нуклеотидная последовательность показана внизу. Выделены цветом мотивов связывания Smad2 (CAGA) в пике ChIP-seq.
(6) В результате измерений in vitro впервые экспериментально подтверждены пять наибольших повреждений ТАТА боксов из более 50 сделанных нами ранее прогнозов in silico, которые были ассоциированы с заболеваниями человека. Все пять проб in vitro подтвердили соответствующие им in silico прогнозы уменьшения сродства ТВР к SNP-содержащим ТАТА-боксам (значимость p<0.05). Доверительные 95%-интервалы in vitro и in silico перекрылись в 3 из 5 опытах. Ни для одной из пяти SNP снижение сродства ТВР к ТАТА боксу не достигло верхней 95%-доверительной границы неспецифического сродства ТВР/ДНК (значимость p<0.05). Это означает, что даже самые сильные повреждения SNP-содержащих ТАТА боксов лишь модулируют уровень специфического сродства ТВР к ним, и малы в сравнении с полным разрушением ТАТА бокса до неспецифического уровня сродства ТВР к содержащему его промотору гена человека. Следовательно, SNP в ТАТА боксе может оказывать патогенетическое влияние на молекулярный механизм регуляции экспрессии гена, изменение уровня которой - патология.
(7) Разработана технология высокопроизводительного определения параметров опушения листа (рис. 5). Она основана на анализе цифровых изображений сгиба листа, полученных при помощи микроскопа. В результате применения технологии выявлены важные зависимости между числом трихом и их длиной у пшеницы. Разработанная программа LHDetect для анализа характеристик опушения по цифровому изображению доступна по адресу http://wheatdb.org/lhdetect. Программа оценивает число трихом и их распределение по длине. Время обработки одного образца составляет около минуты. Это позволяет проводить массовое фенотипирование растений в полевых условиях. Рисунок 5. Технология фенотипирования морфологии опушения листа пшеницы. Отбор предфлаговых листьев (а). Выбор точек сгиба на листе (б). Приготовление микропрепаратов (в). Получение цифровых изображений в микроскопе (г); Обработка изображений и анализ данных на компьютере (д). Пример изображения трихом листа пшеницы сорта Голубка (е).
5. Задачи, планируемые на перспективу:
Вишневский Олег Владимирович [ведущий программист] Генаев Михаил Александрович [старший научный сотрудник] Игнатьева Елена Васильевна [старший научный сотрудник] Комышев Евгений Геннадьевич [научный сотрудник] Кривенко Ольга Валериевна [старший научный сотрудник] Левицкий Виктор Георгиевич [старший научный сотрудник] Ощепков Дмитрий Юрьевич [старший научный сотрудник] Подколодная Ольга Александровна [старший научный сотрудник] Пономаренко Михаил Павлович [ведущий научный сотрудник] Суслов Валентин Владимирович [научный сотрудник] Турнаев Игорь Иванович [младший научный сотрудник] Фомин Эдуард Станиславович [старший научный сотрудник] Чадаева Ирина Витальевна [младший научный сотрудник] Бывшие сотрудникиАнанько Елена АнатольевнаАфонников Дмитрий Аркадьевич Генаев Михаил Александрович Игнатьева Елена Васильевна Колонин Антон Германович Лукьянов Илья Васильевич Манахов Андрей Дмитриевич Медведев Кирилл Евгеньевич Николаев Сергей Васильевич Ощепкова Евгения Александровна Пономаренко Михаил Павлович Шварев Юрий Николаевич СовместителиБочарникова Мария Евгеньевна [инженер]Подколодный Николай Леонтьевич [ведущий специалист - аналитик] Выберите слайдером нужный промежуток, и список ниже будет содержать записи только нужного периода: 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Публикации Научное руководство Публикации
Научное руководство
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
© 2010-2024 ИЦиГ СО РАН. Все права защищены. |