1.     Основное направление фундаментальных и фундаментально-ориентированных исследований 

1. Изучение молекулярно-генетических механизмов формирования заболеваний человека и животных
2. Изучение эволюции генофонда человека и животных в Северной Азии
3. Изучение молекулярно-генетических механизмов адаптации человека и животных к неблагоприятным условиям среды
4. Разработка новых подходов к лечению заболеваний человека

2.     Задачи, решаемые в настоящее время в рамках базового бюджетного проекта

Проект: VI.58.1.1. Руководитель: чл.-корр. РАМН М.И. Воевода.

Особенности формирования молекулярно-генетических механизмов метаболических нарушений и наследственных заболеваний у жителей Северной Азии и разработка новых подходов к их коррекции

Основной целью исследования является изучение особенностей формирования молекулярно-генетических механизмов метаболических нарушений и некоторых редких заболеваний у жителей Северной Азии в исторической перспективе и разработка новых подходов к коррекции их нарушений. Для достижения цели предполагается решения ряда взаимосвязанных задач, таких как выявление процессов формирование генетического состава (т.е. особенностей структуры генофонда) населения в период его существования в регионе (по филогенетически информативным локусам), исследование механизмов адаптации населения к условиям региона на молекулярно-генетическом уровне (эволюция адаптативно значимых локусов генома), молекулярно-генетические механизмы приспособления населения региона к меняющимся социально-экономическим и культурным составляющим развития сообществ человека в регионе.

В плане изучения молекулярно-генетических основ глухоты в популяциях Сибири будет проведен сопоставительный анализ спектра и частоты встречаемости мутаций гена GJB2 (Сх26) в полиэтничном населении Сибири и выявление факторов, определяющих закономерности их распространенности. Генетический анализ случаев наследуемой врожденной глухоты неясной этиологии и поиск новых локусов (генов), ассоциированных с потерей слуха, с привлечением современных методов полногеномного анализа. Полученные данные внесут вклад в понимание молекулярно-генетических механизмов наследуемых форм глухоты, закономерностей их распространенности в популяциях Сибири и будут актуальны для разработки оптимальной методологии молекулярной диагностики данной патологии.

С целью поиска новых подходов к коррекции метаболических нарушений предполагается воздействовать одновременно на экспрессию нескольких белков, участвующих в конкретном метаболическом пути (синтез холестерина) и изучить возможности нового подхода. Задача не имеет аналогов, так как структуры олигонуклеотидных производных должны допускать возможность одновременного воздействия. Преимуществом предлагаемого подхода, что и делает его актуальным, являются то, что олигонуклеотидные производные, в отличие от низкомолекулярных препаратов, преимущественно накапливаются в почках и печени и минуют систему цитохрома Р450. 

3.     Прикладные разработки

Разработка новых медицинских технологий в области геномной медицины.

4.     Иллюстрированное описание лучших результатов, полученных подразделением за последние 5 лет

Впервые в России проведена проверка ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), идентифицированных в недавних зарубежных полногеномных исследованиях, на пригодность в качестве маркеров риска развития инфаркта миокарда. Воспроизведены результаты полногеномных исследований по ассоциациям ОНП rs619203, rs499818, rs1333049 и rs10757278 с инфарктом миокарда и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний для популяции русских г. Новосибирска. Для ОНП rs28711149, rs1376251, rs2549513, rs4804611, rs17465637 такие ассоциации не обнаружены.

Оценено генетическое разнообразие гена HFE в популяциях России и показана его информативность в качестве биомаркера для реконструкции картины формирования структуры современных популяций в северной части Евразии. Из палеогенетических исследований следует, что население Горного Алтая в период позднего неолита и начала I тыс. до н. э. было представлено, главным образом, носителями западноевразийских гаплотипов мтДНК, в основном гаплогруппы Н с гетерогенным составом ее вариантов. Проникновение в регион мигрантов с восточноевразийскими гаплотипами мтДНК началось в I тыс. до н. э. и коррелировало с распространением кочевого животноводства. Показано отсутствие в Барабинской лесостепи в период энеолита (IV тыс. до н. э.) и до конца II тыс. до н. э. носителей гаплогруппы Н мтДНК, распространенной среди современного населения региона. Их появление зафиксировано в начале I тыс. до н. э. Контекстным анализом структуры ДНК в местах локализации полиморфизмов IVS2(+4)t/c, IVS4(-44)t/c, IVS5(-47)a/g гена HFE определена их потенциальная функциональная значимость на разных этапах формирования сплайсосомы в ходе процессинга пре-мРНК.

Изучено распространение 23-х ОНП в генах семейства 2′-5′-олиго-аденилатсинтетаз (OAS1, OAS2, OAS3 и OASL) у жителей г. Новосибирска, перенесших клещевой энцефалит, и в популяционном контроле. Обнаружена ассоциация 5 ОНП генов OAS2 и OAS3 с предрасположенностью к тяжелым формам клещевого энцефалита.

Показано наличие достоверных различий частот аллелей и генотипов по замене G на A в позиции 15 от начала первого интрона гена TNFalpha у здоровых коров черно-пестрой породы и инфицированных вирусом лейкоза по данным серологической диагностики. Оказалось, что частоты генотипов и аллелей этого маркера существенно различаются в выборках животных, инфицированных вирусом или находящихся на различных стадиях заболевания лейкозом.

Совместно с ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН сформирован крупнейший в России популяционный банк генетических материалов жителей нашей страны на базе международного эпидемиологического проекта HAPIEE, создающий основу для широкомасштабных молекулярно-генетических исследований. Ведётся наблюдение с помощью регистров инсульта, инфаркта миокарда, общей смертности за судьбой лиц прошедших через скрининг. Формируются коллекции образцов ДНК ряда фенотипов (наследственные нарушения ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, врождённые пороки сердца и др.) Постоянно ведётся работа по пополнению банка ДНК коренных народностей Западной и Восточной Сибири, Дальнего Востока, Центральной Азии.

Впервые в России проведена проверка ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), идентифицированных в недавних зарубежных полногеномных исследованиях, на пригодность в качестве маркеров риска развития сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензии. Для сахарного диабета второго типа обнаружены ассоциации ОНП rs7903146 в гене TF7L2 и rs10811661 в гене CDKN2A/B, не выявлены ассоциации для ОНП rs9939609 в гене FTO и rs2237892 в гене KCNQ1.

Подтверждена ассоциация rs699 и rs5068 с артериальной гипертензией у мужчин. rs2681492 ассоциирован с систолическим и пульсовым АД и частотой сердечных сокращений. Носители разных генотипов rs4343 значимо отличаются по среднему уровню индекса атерогенности, индекса массы тела и отношению талия/бёдра.

Выполнена проверка ассоциации 28 ОНП с внезапной сердечной смертью (ВСС). В общей группе с ВСС ассоциированы rs10757278 (рис. 1), rs1333049. У мужчин до 50 лет ассоциирован с ВСС rs3010396 гена CASQ2 и ID полиморфизм гена ADRA2B (рис. 2). У мужчин ассоциирован с ВСС rs2228314 гена SREBF2 (рис. 3). У женщин старше 50 лет - rs499818. У мужчин старше 50 лет ассоциирован с ВСС rs187238 гена IL18, rs3864180 гена GPC5, rs1010 гена VAMP8. Из 28 исследованных генетических маркёров ассоциация с внезапной сердечной смертью подтверждена для 12. Генетические маркёры ВСС, найденные в зарубежных ассоциативных исследованиях необходимо проверять на российской популяции.

Изучен спектр мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности в европеоидной популяции России у лиц с гиперхолестеринемией. Выявлены 7 ранее неизвестных мутаций в экзонах 9 и 12. Найдено 12 ранее описанных для других популяций мира мутаций в экзонах 2, 5, 6, 8, 9, и 11. Только одна из этих мутаций ранее была описана в России в клинической выборке пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Показано, что в России спектр мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности в популяционной выборке пациентов с гиперхолестеринемией значительно отличается от спектра мутаций пациентов с семейной гиперхолестеринемией (клинические выборки).

 Впервые показана ассоциация полиморфизма гена холодового рецептора TRPM8 с рядом заболеваний человека и их факторами риска. Впервые продемонстрирована его ассоциация с показателями, характеризующими термочувствительность. 

Рисунок 1

Рисунок 2

Рисунок 3

Совместно с сотрудниками Института археологии и этнографии СО РАН (координатор программ – академик В.И. Молодин) сформированы репрезентативные коллекции палеоантропологических образцов от представителей древнего населения Сибири различной этнокультурной и хронологической принадлежности – с эпохи неолита (VI–V тыс. до н. э.) до позднего средневековья (XVI–XVII в. н. э.). Проведено исследование разнообразия линий митохондриальной ДНК (мтДНК) в генофондах населения лесостепной полосы Западной Сибири (Барабинская лесостепь и прилегающие территории) эпохи неолита и различных периодов эпохи бронзы (VI – начало I тыс. до н. э.) (рис.). Высокая репрезентативность изученного материала (~ 200 образцов мтДНК) позволила реконструировать динамику состава генофонда мтДНК населения региона на протяжении пяти тысячелетий. Определены компоненты генофонда, свойственные наиболее ранним группам населения и маркирующие генетическую преемственность разновременных групп (варианты гаплогрупп А, С, Z, U5a). Реконструирована последовательность появления в генофонде новых для региона гаплогрупп мтДНК (гаплогруппы T, H). Комплексный междисциплинарный характер исследований (тесная интеграция палеогенетических, археологических и антропологических исследований) позволил связать изменения состава генофонда мтДНК исследованных групп с предполагаемыми демографическими и этнокультурными процессами, протекавшими в Западной Сибири в обозначенный период. Установлено, что в периоды неолита и ранней бронзы (VI–III тыс. до н. э.) доминировала преемственность в структуре генофонда мтДНК между разновременными этнокультурными группами. Значительные изменения состава линий мтДНК в генофондах произошли в результате крупных миграционных потоков в регион в периоды развитой (II тыс. до н. э.) и финальной бронзы (начало I тыс. до н. э.). Таким образом, впервые методами палеогенетики на репрезентативном материале реконструированы генетические аспекты формирования древнего населения обширного региона (западносибирской лесостепи) на протяжении длительного периода времени (около пяти тысячелетий).

5.     Задачи, планируемые на перспективу

1. Расшифровка структуры генетической предрасположенности к заболеваниям человека на основе полногеномномного анализа.
2. Разработка персонифицированных подходов к профилактике и лечению заболеваний человека на основе геномной информации.
3. Этноспецифический и палеогенетический полногеномный анализ геномов древнего и современного населения Евразии.
4. Совершенствование подходов к селекции сельскохозяйственных животных на основе геномной информации.

Бывшие сотрудники

Совместители