25 лет (1997-2022)
Сектор нейрогенетики социального поведения, ИЦиГ СО РАН
Лаборатория моделирования нейропатологий, РНФ
Историческая справка

Сектор нейрогенетики социального поведения был организован в 1997 году при содействии директора ИЦиГ СО РАН Шумного Владимира Константиновича. За время существования Сектора под руководством профессора, д.б.н. Кудрявцевой Н.Н. было опубликовано 140 статей в российских и зарубежных журналах при поддержке исследований 20-ю российскими и международными грантами, а также 8-ю молодежными грантами. В работе по тематике Сектора принимали участие >35 соавторов из других российских институтов (8) и зарубежья (3). Получен патент «Метод скрининга психотропных препаратов» (2008) в условиях, приближенных к клиническим, и 10 сертификатов. Результатов Интеллектуальной Деятельности (2016). В период 2014-2023 годов проводятся исследования при поддержке двух 5-летних грантов Российского научного фонда. По результатам исследований было защищено 7 кандидатских и одна докторская диссертации.

Разработанная и используемая в Секторе модель хронического социального конфликта в оригинальной версии (Sensory Contact Model, 1987, 1991) или в ее упрощенной модификации американских ученых (Chronic Social Defeat Stress Model, CSDS, 2011) нашла последователей во многих лабораториях разных стран.

В настоящее время сотрудниками Сектора являются Кудрявцева Н.Н., профессор, д.б.н., зав. сект., Смагин Д.А., к.б.н., Коваленко И.Л., к.б.н., Галямина А.Г., к.б.н., а также в прошлом: Корякина Л.А., к.б.н., Августинович Д.Ф., д.б.н., Липина Т.В., к.б.н., Алексеенко О.В., к.б.н., Тендитник М.В., к.б.н., Бондарь Н.П., к.б.н., студенты НГУ.

Направления исследований

Разработка моделей различных психонейропатологий, сформированных под влиянием длительных агонистических взаимодействий у мышей разных линий: Перспективы применения

На протяжении 25 лет во всех исследованиях Сектора единообразно использовалась модель сенсорного контакта [Kudryavtseva, 1991, 1999], переименованная впоследствии в модель хронического социального конфликта. Модель позволяет формировать агрессивный и субмиссивный (подчиненный, подавленный, угнетенный) типы поведения у самцов мышей в результате приобретения повторного позитивного или негативного опыта в ежедневных агонистических взаимодействиях. Впервые показано, что в механизмы формирования альтернативных социальных групп вовлекаются различные нейрохимические системы головного мозга, при этом затрагиваются процессы синтеза, катаболизма и рецепции основных нейротрансмиттеров ЦНС, приводящих ко многим нейрогеномным изменениям в мозге на фоне изменения индивидуального и социального поведения. Выраженность и характер возникающих изменений зависят, как было показано, от сформированного типа социального поведения, длительности агонистических взаимодействий, а также генетически обусловленных особенностей животных (линии мышей).

На основе агрессивного типа поведения, сформированного в результате повторного позитивного опыта в ежедневных агонистических взаимодействиях, могут исследоваться механизмы повышенной агрессивности, являющейся одним из симптомов, сопровождающих многие психоневрологические расстройства у людей, нарушения двигательных функций и социального распознавания, повышенные импульсивность и тревожность, сопровождаемые появлением симптомов аутистического спектра, раздражительность, стереотипные формы поведения в рамках развития психозоподобного состояния.

На основе субмиссивного типа поведения, сформированного под влиянием хронического социального стресса, могут проводиться исследования поведенческих, нейрохимических и физиологических механизмов развития многих психосоматических расстройств и способов их коррекции, таких как смешанное тревожно/депрессивное расстройство, повышенная тревожность, психогенный иммунодефицит, каталепсия, нарушение когнитивных функций, нейрогенные дистрофии желудочно-кишечного тракта, развитие алкогольной зависимости и т.д. Модель может быть полезна при изучении нейрофизиологического базиса генетической предрасположенности к развитию перечисленных заболеваний под влиянием хронического социального стресса.

Скрининг препаратов в условиях, приближенных к клиническим. Предлагаемый подход может быть продуктивным при скрининге фармакологических препаратов, в частности, анксиолитиков, антидепрессантов, нейролептиков, действие которых могут быть исследованы на фоне специфически измененного под влиянием психопатогенных факторов состояния нервной системы.

Функциональная нейрогеномика патологических состояний

Первые исследования изменения экспрессии генов в отделах мозга животных с патологическими состояниями были проведены в конце 90-х годов [Filipenko.…. Kudryavtseva, 2001, 2002] и продолжены в 2013 году [Smagin.…Kudryavtseva, 2013; Boyarskikh,…. Kudryavtseva, 2013]. При финансовой поддержке Российского научного фонда (2014-2023) в Лаборатории моделирования нейропатологий стало возможным осуществить полнотранскриптомный анализ, который позволил провести масштабные исследования изменения экспрессии генов в 7-и отделах головного мозга (гиппокамп, ядра шва среднего мозга, дорзальный стриатум, прилежащие ядра, фронтальная кора, вентральная тегментальная область, гипоталамус) у животных трех экспериментальных групп (интактное состояние, состояние по типу психоза, депрессивноподобное состояние), а также в динамике развития патологических состояний. Показаны изменения экспрессии нейротрансмиттерных, рибосомальных, коллагеновых, метаболических генов, генов канцерогенеза и апоптоза и др. в зависимости от специфики психоневрологического расстройства, сформированного под влиянием экспериментального воздействия. Эти исследования также важны для выяснения нейромолекулярных механизмов развития патологических состояний с целью поиска возможных ключевых генов, воздействие на которые позволит скорректировать возникшие изменения. Этот поведенческий подход позволяет также исследовать нейрогеномные механизмы рецидивов патологий. Надо отметить, что только эта модель, разработанная в Секторе нейрогенетики социального поведения, предоставляет такие возможности. В настоящее время в этом направлении опубликовано > 30 статей.

В команду исследователей по этой тематике входят специалисты – поведенцы, молекулярные биологи, фармакологи, биоинформатики, физиологи: Кудрявцева Н.Н. (рук.), Смагин Д.А., к.б.н., Бабенко В.Н., к.б.н., Редина О.Е., д.б.н., Коваленко И.Л., к.б.н., Галямина А.Г., к.б.н., а также соавторы из других институтов.

Фармакогеномная терапия патологических состояний

Одним из новых направлений Сектора являются поиски возможной коррекции патологического состояния на нейрогеномном уровне. Получены первые данные, которые продемонстрировали возможность коррекции измененной экспрессии генов у животных с депрессивноподобным состоянием с помощью фармакологического воздействия [Smagin, Kovalenko, Galyamina …Kudryavtseva, Biomedicines, 2021].

По сути, работами Секторами создано новое перспективное направление изучения последствий хронического социального стресса, которое нашло последователей во многих лабораториях разных стран (CSDS > 1000 статей и др.).

Темы исследования в период 2006-2012

1. Основное направление фундаментальных и фундаментально-ориентированных исследований

Моделирование и изучение поведенческих и молекулярных механизмов развития различных патологий поведения на базе позитивного и негативного социального опыта и наследственной предрасположенности (линии мышей).

2. Задачи, решаемые в настоящее время в рамках базового бюджетного проекта Проект: VI.53.2.4. Молекулярно-генетические механизмы процесса доместикации, комплексных поведенческих, морфологических и физиологических признаков: экспериментальное исследование на селекционных моделях животных.

Блок 5. Молекулярно-генетические и физиологические механизмы формирования поведения у самцов мышей в условиях хронического социального конфликта.

3. Прикладные разработки
В рамках патента, полученного сотрудниками Сектора, продолжается разработка метода скрининга препаратов в условиях, приближенных к клиническим.

4. Иллюстрированное описание лучших результатов, полученных подразделением за последние 5 лет

Исследование изменения экспрессии серотонергических генов в ядрах шва среднего мозга у самцов мышей со смешанным тревожно-депрессивным расстройством у мышей.

Показано, что развитие тревожно-депрессивного расстройства у самцов мышей под влиянием хронического социального стресса, вызванного повторным опытом социальных поражений в ежедневных межсамцовых конфронтациях, приводит к длительному снижению в ядрах шва среднего мозга экспрессии серотонергических генов Tph2, Sert, MaoA и 5-ht1A, белки которых обеспечивают синтез, разрушение и рецепцию серотонина.

Рисунок 1. Уровень мРНК генов Tph2, Sert, Maoa и Htrt1a в ядрах шва среднего мозга у контрольных (светло-голубые столбы), у тревожно-депрессивных самцов (голубые столбы) и у тревожно-депрессивных самцов после 2-х-недельного отдыха без агонистических взаимодействий (синие столбы). Данные представлены в процентах изменений показателей от среднего уровня у контрольных животных.  *P<0.05; ***P<0.001 по сравнению с контролем. Результаты получены в совместных исследованиях с сотрудниками ИХБФМ СО РАН.

Исследование изменения экспрессии серотонергических генов в ядрах шва среднего мозга у самцов мышей под влиянием повторного опыта агрессии.

Показано, что у самцов мышей с повторным опытом агрессии в течение 20 дней происходит существенное снижение  экспрессии серотонергических генов Sert, MaoA и 5-ht1A (но не Tph2) в ядрах шва среднего мозга. После прекращения конфронтаций на период 14 дней, экспрессия генов Sert и MaoA возвращается к норме, в то время как экспрессия гена 5-ht1A существенно увеличивалась. 

Рисунок 2. Относительный уровень мРНК генов Tph2, Sert, Maoa и Htrt1a в ядрах шва среднего мозга у контрольных животных (светло-голубые столбы), самцов с повторным опытом агрессии в течение 20 дней (голубые столбы) и у агрессивных самцов после прекращения конфронтаций в течение 14 дней (синие столбы). Данные представлены в процентах изменений показателей от среднего уровня у контрольных животных.  *P<0.05; **P<0.01;  ***P<0.001 vs  контроль. ⁺⁺P<0.01;  ⁺⁺⁺P<0.001 vs  самцы с опытом агрессии. Результаты получены в совместных исследованиях с сотрудниками ИХБФМ СО РАН.

5. Задачи, планируемые на перспективу

1. Исследование влияния негативного социального опыта, а также стресса социальной нестабильности в раннем возрасте на последующую социализацию в опытах на мышах, а также исследование различных психоэмоциональных характеристик самцов мышей, находившихся в детстве в условиях социального стресса сразу после воздействия негативных факторов социальной природы и во взрослом состоянии. Исследование процессов нейрогенеза, оцениваемого по числу BrdU+ клеток в различных областях гиппокампа. Работа будет проводиться совместно с сотрудниками Cold Spring Harbor Laboratory.
2. Исследование процессов нейрогенеза в гиппокампе и нейрональной активности в миндалине у самцов мышей с повторным опытом агрессии. Работа будет проводиться совместно с сотрудниками Cold Spring Harbor Laboratory.
3. Исследование развития симптомов аутистического спектра под влиянием негативного социального опыта.